第26回日本褥瘡学会学術集会 Report :シンポジウム9◉創傷とコラーゲンペプチドに関わる栄養研究の最前線
2025.07.14フレイル・サルコペニア , 栄養剤・流動食 , 栄養素淑徳大学看護栄養学部栄養学科の飯坂真司先生は褥瘡領域の『コクランレビュー』が改定され、コラーゲンペプチド摂取による褥瘡改善効果についてのメタアナリシスが実施されたことを報告した。また、コラーゲンペプチド摂取により皮膚の角質水分量や粘弾性が改善することを示したメタアナリシスの結果を解説した。さらに、近年は創傷など皮膚障害への脆弱性が高まった状態を示すスキンフレイルという概念が提唱されていることを紹介した。その上で、褥瘡が形成される前の早い段階からコラーゲンペプチド投与などの介入を行い、スキンフレイルを予防することが重要とした。
京都大学大学院農学研究科の佐藤健司先生はコラーゲンペプチド摂取後の血中には、コラーゲンペプチドが分解されて生成されるプロリルヒドロキシプロリン（Pro-Hyp）が高濃度で存在することを紹介した。さらに、創傷部位でも内因性のPro-Hypが生成されているとした。さらに、これらのPro-Hypは皮膚の修復に関わる線維芽細胞の増殖を促し、創傷治癒効果を発揮することを説明した。この結果、褥瘡改善が期待できるとコラーゲンペプチド摂取による効果の機序を解説した。
株式会社明治グローバルニュートリション事業本部ニュートリション開発部スポーツ栄養Gの大原浩樹先生は、コラーゲンペプチドの生理活性を検討したところ、コラーゲンペプチド摂取後にPro-Hypが多量に血中へ移行すること、Pro-Hypは濃度依存的に線維芽細胞増殖を促進すること、Pro-Hypはヒアルロン酸合成酵素のHAS2発現量を増加させることが明らかになったとした。さらに、ヒトを対象にコラーゲンペプチドを摂取してもらったところ、角質水分量が増加したことを説明した。これらの結果から、摂取したコラーゲンペプチドの分解成分Pro-Hypが血中へ移行し、線維芽細胞に働き、HAS2発現を介して、ヒアルロン酸産生が促進されるため、皮膚への効果が得られるとした。
総合討論では、在宅の褥瘡患者でコラーゲンペプチドを使用する際のポイント、コラーゲンペプチドのがん細胞や心不全への影響、高齢患者で褥瘡改善を期待できるコラーゲンペプチド摂取期間などについてディスカッションされた。
【株式会社ジェフコーポレーション「栄養 NEWS ONLINE 」編集部】
シンポジウム9
創傷とコラーゲンペプチドに関わる栄養研究の最前線
座長：岡田晋吾（北美原クリニック）、
真壁 昇（関西電力病院疾患栄養治療センター）
高齢者のスキンフレイル予防における栄養の役割：疫学研究の知見
演者：飯坂真司（淑徳大学看護栄養学部栄養学科）
◆メタアナリシスでコラーゲンペプチド摂取による褥瘡改善が明らかに
『コクランレビュー』はシステマティックレビューの国際的なプロジェクトである。2024年に褥瘡に対する栄養管理についての『コクランレビュー』が改定された。この分野の前回改定は2014年で、10年ぶりの改定となる。前回改定まではアルギニンを中心にしたメタアナリシスが行われていた。近年はコラーゲンペプチドに関する研究が増えたため、2024年改定ではコラーゲンペプチドについてもメタアナリシスが追加された。
1件の研究では、コラーゲンペプチド摂取群は非摂取群に比べ、褥瘡面積が有意に縮小する結果が得られた。褥瘡の重症度として海外ではPUSHスコア、日本ではDESIGN-R®（現在は2020年版）が使われている。PUSHスコアの変化については2件の研究があり、うち1報では効果が認められたものの、もう1報は有意な結果ではなかった。メタアナリシスの結果、コラーゲンペプチド摂取によってPUSHスコアは改善傾向を示したものの有意ではなかった。
DESIGN-Rの変化については、日本の1件の研究が取り上げられている。褥瘡患者を対象に、通常の栄養療法を行う群、ビタミン・微量栄養素とコラーゲンペプチドを含む飲料を摂取するCP群、アルギニンを含む飲料を摂取するアルギニン群に分け、それぞれ4週間摂取してもらった。その結果、通常栄養療法群に比べて、CP群では摂取3週目以降にDESIGN-Rが有意に減少した。また、コラーゲンペプチド摂取による消化器系の有害事象の有意な増加はなかった。
◆コラーゲンペプチド摂取により高齢患者の皮膚角質水分量と粘弾性が増加
褥瘡が発生する前からの早期予防に関するコラーゲンペプチドの知見も増えてきた。近年はスキンフレイルという概念が提唱されている。スキンフレイルは乾燥や皮膚粘弾性低下、皮膚の張りなどが複合した状態で、創傷などの皮膚障害に対する脆弱性が増加した状態と定義している。皮膚の抵抗力が加齢に伴い低下し、乾燥、萎縮など脆弱の所見が増えた状態をスキンフレイルと呼ぶ。さらに進行すると老人性紫斑といった病変が出現し、最終的に外力が加わると、スキンテアや褥瘡が発生する。
日本では、回復期リハビリテーション病棟入院患者を対象にした栄養補助食品摂取によるスキンフレイル改善効果について研究報告がある。通常通りの食事・栄養ケアを行う通常ケア群とコラーゲンペプチドとビタミン・微量栄養素を含む飲料を摂取する介入群に分け、8週間の介入後、皮膚の角質水分量と粘弾性（R2）の変化を比較した。通常ケア群と比較して介入群では、4週以降に角質水分量が有意に増加し、6週後からは粘弾性R2も有意な上昇を認めた。
この結果から、コラーゲンペプチド、ビタミン・微量栄養素配合飲料の摂取により、褥瘡治癒促進のみではなく、皮膚の水分量や張りの改善、つまりスキンフレイルの改善が期待できる。
◆メタアナリシスでもコラーゲンペプチドによる角質水分量と粘弾性増加が報告
この数年で、コラーゲンペプチドと皮膚の加齢性変化に関するメタアナリシスが2件報告された。1報は皮膚科系の雑誌、もう1報は栄養学系の雑誌で発表されている。
皮膚に対するコラーゲンペプチドの予防的効果を検討した報告は、褥瘡に比べ数多く存在するが、30～60代の女性を対象にした美容目的の研究が多い。そのため、メタアナリシスの結果を解釈する際には、対象属性の偏りに注意が必要である。また、皮膚の測定機器には多くの種類があり、原理や出力値が異なる点にも注意が必要である。
メタアナリシスの結果、皮膚水分量に対するコラーゲンペプチド投与効果の標準化平均値は0.63であった。皮膚粘弾性に関するコラーゲンペプチドの効果のメタアナリシスでは、標準化平均値は0.72であった。標準化平均値は0.5で中等度の効果、0.8で効果大の目安となる。さらに、投与期間でサブグループ解析が行われ、皮膚水分量は投与開始4週以降、皮膚粘弾性は投与開始2週後から有意な増加が認められた。
その他のアウトカムでは、皮膚のしわが有意に減少し、真皮の密度は有意に増加した。スキンテアや褥瘡の領域でバリア機能の指標とされる経表皮水分蒸散量（TEWL）は、コラーゲンペプチド投与により低下する傾向はあったが、有意差は認めなかった。これは研究数が少ないことと、測定機器の相違が原因と考えられる。紅斑、コラーゲンレベル、メラニンパターンについては有意差を認めなかった。
◆コラーゲンペプチドの褥瘡治療への応用とさらなるエビデンス構築が望まれる
研究数の少なさや対象者の偏りなどの限界は残るものの、褥瘡治療、皮膚水分量、皮膚粘弾性に対するコラーゲンペプチドの効果を検討したメタアナリシスの成果は、今後の『褥瘡予防・管理ガイドライン』をはじめとした各種ガイドラインの改定に反映され、褥瘡治療に活かされていくと考えられる。
コラーゲンペプチドの摂取および内因性コラーゲンの分解で生じるペプチドの構造と機能
演者：佐藤 健司（京都大学農学研究科）
◆コラーゲンペプチドはゼラチンの分解により生成される
コラーゲンは三重らせん構造をもつ不溶性のタンパク質である。また、ほとんどのプロテアーゼに対して抵抗を示す。しかし、熱が加わると三重らせん構造が解けて、ゼラチンになる。ゼラチンは消化酵素でコラーゲンペプチドに分解される。ヒトはゼラチンを消化でき、食品として摂取可能である。しかし、ゼラチンは水を含むとゲル化するため、ゼラチンを含んだ食品はかさが増え、多量に摂取できない。他方、コラーゲンペプチドは水溶性であり、容易に摂取できる。
コラーゲンにはプロリンのほか、タンパク質の翻訳後修飾で生成されるヒドロキシプロリン（Hyp）も含まれる。また、コラーゲンはグリシン（Gly）-プロリン（Pro）-Hyp配列が多く含まれている特徴を持つ。
◆コラーゲンペプチド摂取後の血中にはペプチド型Hypが増加する
2003年にヒトを対象としたコラーゲンペプチドのプラセボ対照二重盲検比較試験の結果が報告された。当時、経口摂取したペプチドはアミノ酸に分解され、コラーゲンペプチドには特別な効果はないと考えられていた。この報告では、コラーゲンペプチド摂取により、皮膚や関節の改善効果が示されたものの、学術誌からはリジェクトされてしまった。
この頃、10gのコラーゲンペプチドを摂取して、血液の変化を検討した。コラーゲンに特異的に存在するHypの遊離型のみではなく、加水分解で増加するHypもコラーゲンペプチド摂取後1時間後に血中で増加した。つまり、コラーゲンペプチドが血中に存在することが明らかとなった。以前はペプチド摂取後のペプチドの血中濃度は最大1～2nmol/L程度と考えられていた。しかし、10gのコラーゲンペプチド摂取後の血中には、20μmol/Lのペプチド型Hypが確認された。これは、コラーゲンペプチドを摂取するとアミノ酸に分解されて吸収されるという従来の説とは反する結果である。
さらに、コラーゲンペプチド摂取前および摂取後にそれぞれの血中コラーゲンペプチドの同定を行った。その結果、コラーゲンペプチド摂取後にはプロリルヒドロキシプロリン（Pro-Hyp）や他のHypを含むジペプチド、トリペプチドが増加しており、とくにPro-Hypは高濃度で存在していた。コラーゲンペプチドにはGly-Pro-Hyp配列が多く含まれている。したがって、血中に存在するPro-Hypはコラーゲンペプチドが部分的に加水分解されて遊離されたものと考えられる。
◆Gly-Proは小腸粘膜酵素で分解され、血中には移行しない
Gly-ProもコラーゲンペプチドのGly-Pro-Hyp配列から遊離する可能性がある。しかし、コラーゲンペプチド摂取後の血中からGly-Proはほとんど検出されなかった。
タンパク質はエンドプロテアーゼによって、内部のペプチド結合が加水分解され、ペプチドに分解される。しかし、ペプチドはエンドプロテアーゼに抵抗性を示す。ペプチドはエキソペプチダーゼによって、末端のアミノ酸が切り出され、分解される。一般的なエキソペプチターゼのひとつとして、アミノペプチダーゼNが知られている。
アミノペプチターゼNでコラーゲンペプチドを分解したところ、Gly-Proが主要な成分となる。コラーゲンペプチドにはGly-Pro-Hyp配列が多いため、Gly-Proも多く生成されることは妥当な結果である。しかし、コラーゲンペプチド摂取後の血中にはGly-Proがほとんど存在しない。
小腸粘膜酵素でコラーゲンペプチドを分解すると、Gly-Proは消失し、Pro-Hypが生成された。ラットにコラーゲンペプチドを投与し、腸の内容物に残留しているペプチドを同定した結果、Pro-Hypであった。
小腸粘膜にはアミノペプチダーゼNとプロリターゼというエキソペプチターゼが存在している。プロリダーゼはX-ProというProがC末端側にあるペプチドの分解能が高い。Gly-Proはプロリターゼによって分解されていることが分かった。実際に小腸粘膜でPro-HypとGly-Proを分解したところ、Gly-Proは30分以内にほぼ分解されたが、Pro-Hypはある程度の抵抗性を示した。このため、Gly-Proは血中に移行しないが、Pro-Hypは血中に移行すると考えられる。
食物として摂取された様々なペプチドが小腸に送られる。前述のように小腸には少なくとも2種類のエキソペプチターゼがある。1つはアミノペプチダーゼNで、ProがN末端側にあるペプチドを分解する。もう1つはプロリダーゼで、ProがC末端側にあるペプチドを分解する。これら2種類のエキソペプチターゼが小腸の粘膜に存在し、ほとんどのペプチドは分解されてアミノ酸になる。ただし、Hypを含むペプチドは、2種類のエキソ
ペプチターゼ両者に対して抵抗性を示すため、Pro-Hypのようなコラーゲンペプチドは血中に存在する。
◆創傷部位では内因性のコラーゲンペプチドが生成される
コラーゲンペプチドは内因性で生成されるものもある。マウスの皮膚に瘡を作ると、約7日で肉芽が形成される。その肉芽ではPro-Hypが生成される。しかし、同じ個体の正常な部位ではPro-Hypがほとんど生成されない。内因性のコラーゲンペプチド生成ではHyp-Glyではなく、ほとんどがPro-Hypとなっている。同様にマウスの耳に炎症を起こし、生成されるコラーゲンペプチドを検討した。その結果同様に、Hyp-Glyはほとんど生成されず、Pro-Hypが生成されていた。
内因性の創傷治癒プロセスでは、炎症を起こしている部位でコラーゲンペプチドを経口摂取した場合と同様のペプチドが生成される。ただし、経口摂取ではPro-HypとHyp-Glyが生成されるが、内因性ではPro-Hypが主に生成されるという違いがある。つまり、Pro-Hypには食事由来のものと、創傷治癒部で内因性に生成されたものがある。
◆コラーゲンペプチドは線維芽細胞増殖を介して褥瘡を改善する
コラーゲンペプチドの褥瘡治癒効果を検討するため、褥瘡患者を通常の栄養療法を行う群、コラーゲンペプチドを含む飲料『ブイ・クレスCP10』を摂取するCP10群、アルギニンを含む飲料を摂取するアルギニン群に分け、褥瘡の改善を比較した報告がある。その結果、CP10群は通常栄養療法群に比べ、DESIGN-Rが有意に改善していた。また、マウスに瘡を創り、500nmol/200μlのPro-Hypを添加したところ、コントロール群に比べ、有意に創傷治癒が促進されたことも分かった。
生体内では線維芽細胞は浮遊しておらず、インテグリンを介してフィブロネクチンと結合している。さらにフィブロネクチンはコラーゲン線維と結合している。インテグリンを介してコラーゲン線維に結合した線維芽細胞は、ほとんど増殖しない。線維芽細胞は増殖力が高い細胞として知られているが、皮膚内での増殖は少ない。
この状態でのPro-Hypの生理活性について検討した。ただし、通常の細胞培養に用いるウシ胎児血清（FBS）には100μmol/Lに及ぶコラーゲンペプチドが含まれている。そこで、FBSから低分子を除いたものを用いて培養した。その結果、線維芽細胞の増殖因子やフィブロネクチンが存在していても線維芽細胞は増殖しなかった。しかし、Pro-Hypを添加すると線維芽細胞が増殖していた。またPro-Hypに応答してコラーゲン繊維に接着して増殖する線維芽細胞は正常な皮膚にいるものではなく、創傷治癒部位に遊走してくる間葉系幹細胞マーカーを持った線維芽細胞のみだった。
これらの結果から、コラーゲンペプチド摂取による褥瘡改善効果の機序が明らかになった。創傷治癒が起きている部位は体内のコラーゲンが分解されて、内因性のPro-Hypが生成される。これが、コラーゲン線維に接着している線維芽細胞の増殖を引き起こして、創傷治癒が進む。また、コラーゲンペプチドを摂取すると、Pro-Hypが血液を介して炎症部に運ばれ、創傷治癒を促進すると考えられる。
コラーゲンペプチドの皮膚構成成分への影響について
演者：大原浩樹（株式会社明治グローバルニュートリション事業本部ニュートリション開発部スポーツ栄養G）
◆コラーゲンペプチドの生理機能解明にともない食品への応用が進む
コラーゲンペプチドを構成するアミノ酸の約30％はグリシン（Gly）である。コラーゲンペプチドを構成するアミノ酸には、他のタンパク質にないヒドロキシプロリン（Hyp）やプロリン（Pro）などイミノ酸が多く含まれ、Glyと他のアミノ酸2種類の繰り返し配列を基本に構成されている。
コラーゲンペプチドはこれまでの報告から複数の生理機能を有することが示唆されている。コラーゲンペプチドがプロリルヒドロキシプロリン（Pro-Hyp）やGly-Pro-Hyp配列を有することは古くから報告されている。その後、線維芽細胞の増殖にPro-Hypが関与していることが分かってきた。これらが明らかになった2000年以降、コラーゲンペプチドの健康維持効果を検討した報告が増えてきた。このような背景から、皮膚への効果を期待して、コラーゲンペプチドは食品をはじめとした様々な製品に使用されている。
◆経口摂取されたコラーゲンペプチドは血中へ移行
株式会社明治でもコラーゲンペプチドを配合した『アミノコラーゲン』という製品を販売している。当社では、この製品の開発前からコラーゲンペプチドの生理活性について研究を進めてきた。
まずコラーゲンの摂取後、消化管で分解されたコラーゲン由来の成分が血中で安定に存在するかを確認するため、コラーゲンペプチド摂取後に血中へ移行した成分の量と構造を検討した。その結果、コラーゲンペプチドはアミノ酸だけではなく、Hypを含むペプチドとしても血中へ移行することが分かった。さらに、これらのペプチドの血中濃度を調べたところ、Hypを含むペプチドは血中へ移行して、安定的に存在していた。ただし、血中移行量のピークはペプチドの種類によって異なっていた。また、血中に最も多く移行したペプチドはPro-Hypであった。
◆コラーゲンペプチドはヒアルロン酸合成を促進する
次に血中へ移行したペプチドが皮膚線維芽細胞に対してどのような効果を持つか検討した。まず線維芽細胞増殖への影響を評価したところ、Pro-Hyp、アラニン
（Ala）-Hyp、Ala-Hyp-Glyの3種のペプチドで細胞増殖促進効果が示唆された。最も効果が高かったPro-Hypは濃度依存的に細胞増殖を促進することが分かった。
細胞外マトリックスの1つであるヒアルロン酸合成酵素発現への影響も検討した。その結果、Pro-Hypはヒアルロン酸合成酵素（HAS）のひとつであるHAS2の発現量を有意に増加させることが分かった。その他のペプチドは有意な効果を認めなかった。この結果からPro-Hypによるヒアルロン酸合成促進が示唆された。その他のヒアルロン酸合成酵素としてHAS1、HAS3の発現量についても検討したが、いずれも有意な変化は見られなかった。
ヒアルロン酸産生への影響を検討したところ、Pro-Hypはヒアルロン酸産生を促進していた。したがって、Pro-HypはHAS2の発現増加を介して皮膚のヒアルロン酸産生を促進することが示唆された。すなわち、コラーゲンペプチド摂取により、皮膚の保水力増加が期待される。
◆コラーゲンペプチド摂取で皮膚角質水分量が増加
さらに、コラーゲンペプチド摂取によるヒトの皮膚への効果を検討した。乾燥などによる肌荒れを自覚している25～45歳の女性を対象とし、プラセボ群、コラーゲンペプチド2.5g群、コラーゲンペプチド5g群、コラーゲンペプチド10g群に分け、それぞれ4週間摂取してもらい皮膚角層水分量を比較した。全被験者での解析では有意差は得られなかったが、30歳以上で層別解析すると用量依存的に角層水分量が増加し、コラーゲンペプチド5g以上の摂取で有意な増加を認めた。
コラーゲン摂取後、消化管で分解されたコラーゲン由来の成分は、アミノ酸だけではなく、ジ・トリペプチドとしても血中に移行する。さらに、Hypを含むジ・トリペプチドは、安定して存在する。Pro-Hyp、Ala-Hyp、Ala-Hyp-Glyは線維芽細胞増殖促進効果を持っている。Pro-HypはHAS2発現を活性化することで、細胞増殖とヒアルロン酸産生を促進することが示唆された。さらに、コラーゲンペプチド経口摂取により角層水分量が増加することが示唆された。これらの結果は、コラーゲンペプチド経口摂取でみられる皮膚での生理作用のひとつと考えている。
◆世界的にコラーゲンペプチド摂取の効果を検討した報告が増加
近年のコラーゲンペプチド摂取による効果に関する研究について、1985～2024年の報告をPubMedで検索した。「collagen peptide intake」で検索したところ644報、「collagen hydrolysate intake」では51報、「gelatin hydrolysate intake」では19報がヒットした。また、報告数は年々増加していた。
同様に「collagen peptide fibroblast」で検索したところ15,192報、「collagen hydrolysate fibroblast」では79報、「gelatin hydrolysate fibroblast」は18報がヒットした。ただし、「collagen peptide fibroblast」には線維芽細胞が産生するコラーゲンペプチドをテーマとした報告も含まれている。
システマティックレビュー、メタアナリシスでもコラーゲンペプチド摂取が皮膚の効果が明らかになっている。例えば、コラーゲンペプチド摂取が皮膚健康の臨床症状を改善することが示されている。また、コラーゲンペプチド摂取はプラセボと比較し、皮膚水分、弾力性、シワの評価項目で良好な結果を示した。この解析結果からコラーゲンペプチドの90日間摂取でシワ減少、皮膚の弾力性、皮膚の老化を抑制する効果が示された。さらに、コラーゲンペプチド摂取はプラセボと比較して、皮膚の水分量と弾力性を有意に改善することが示唆された。
報告数が増えるにつれ、コラーゲンペプチド摂取は皮膚の健康にプラスの効果をもたらすことが証明されてきている。今後さらに報告数が増え、エビデンスの確実性を高めることが期待される。
質疑応答
フロア●飯坂先生から、魚由来のコラーゲンペプチドは有意に皮膚水分量を増加させるというお話があった。近年も、コラーゲンペプチドの原料による違いについての報告はされているのか。
大原●メタアナリシスなどで報告されている。ただし、原料による差は少ないという結果になっている。
フロア●分子レベルで検討すると、原料による差がより分かりやすくなるという解釈でよいのか。原料によるヒトに対する効果は製品に含まれる成分の違いと考えられるのか。
大原●その通りと考えている。ただし、合成成分は異なっており、効果に若干の違いが生じている可能性がある。
総合討論
岡田●『褥瘡予防・管理ガイドライン 第2版』作成時に栄養領域を担当したが、当時は褥瘡と栄養投与のエビデンスを示す論文が全くなかった。栄養投与の褥瘡治癒に対する効果を検討した報告は増えてきていたが、特定の栄養素を含んだ栄養剤を1～2例の褥瘡患者に用いたところ、褥瘡が改善したという症例報告が中心であった。そこで、コラーゲンペプチドの褥瘡に対する効果を検討するランダム化比較試験を行った。小腸から血中に送られる成分が皮膚に移行して効果を示すと仮説を立てた。当時はコラーゲンペプチド投与が褥瘡にもたらす効果に疑問を持っていたが、先行研究ではコラーゲンペプチド摂取後の血中にコラーゲンペプチド由来の成分が表れると報告されていた。そこで、ランダム化比較試験を開始した。その結果、有効であることが分かった。現在は、コラーゲンペプチド投与による褥瘡改善効果について、多くの報告が発表されている。本シンポジウムの発表で、さらにコラーゲンペプチドの効果を実感できた。在宅の褥瘡患者にもコラーゲンペプチドを用いて、褥瘡の改善が期待できると考えている。ただし、在宅患者にコラーゲンペプチドを買ってもらい、飲んでもらうことは難しい現実がある。患者に納得してもらえるような説明方法はあるか。
北村●患者や家族だけでなく、訪問看護師が経済的負担を心配する場合も多い。しかし、患者や家族は「褥瘡が改善するなら使ってみたい」「一度試してみたい」と思っている。味の好みもあるので、最初に試供品を提供すると始めやすい。食事がなかなか摂取できない患者では、コラーゲンペプチドを含む飲料は食事に完全に置き換わるものではないが、飲料だけでも飲んでもらうことも有効と考える。
岡田●在宅で使える栄養剤、栄養製品が増えてきた。患者に適した選択を、管理栄養士を含めて考えないといけない。
フロア●コラーゲンペプチドを含む製品には飲料だけでなく、ゼリーもある。ゼリーと飲料の使い分けについて考えを伺いたい。また、北村先生の施設で飲料を用いている理由は何かあるのか。
北村●嚥下機能に問題がない場合、患者にゼリーと飲料を紹介し、患者に選んでもらっている。その結果、「食欲がないが、飲料なら摂りやすい」と飲料を選んだ患者もいる。むせがあったり、嚥下が難しかったりする患者には、訪問看護師を交えて患者と相談して、ゼリーを提案することもある。
フロア●ゼリーは量が少なく、効果的に摂れると考え、積極的に推奨していた。北村先生の回答を聞いて、患者の希望に配慮することも重要だと改めて感じた。コラーゲンに含まれるヒドロキシプロリンは腸管粘膜の酵素で分解されないというお話があった。この粘膜は小腸のものか。それとも小腸以外も含まれるのか。
佐藤●小腸で粘膜を採取して使用した。その結果、ほとんどのペプチドはほぼ完全に分解された。そこで、小腸に存在する酵素を検討したところ、プロリダーゼとアミノペプチダーゼNが同定された。コラーゲンペプチドのようにヒドロキシプロリン（Hyp）を持っているペプチドや、日本の発酵食品に多く含まれるペプチドは、小腸の酵素で分解されずに血中に移行する。血中に移行したペプチドが、炎症抑制や免疫賦活といった生理活性を持つことも分かっている。
フロア●看護師として訪問診療に同行しており、在宅の褥瘡患者にコラーゲンペプチドを薦めたいと考えた。褥瘡患者にコラーゲンペプチドの使用を考えたが、うまくいかなかった例はあるか。ある場合はその理由も伺いたい。
北村●多くの患者は継続できている。味の好みなどで、患者が「飲みたくない」と言い、継続できなかった例はあった。
岡田●コラーゲンペプチドを在宅の褥瘡患者でも使っているが、コラーゲンペプチド摂取により、褥瘡が悪化した例はない。褥瘡は局所のケアを適切に行えば、治癒に向かう。ただし、コラーゲンペプチドを投与すると、治癒が早くなり、きれいに治るという効果が期待できる。DESIGN-Rが改善するなどのエビデンスや、コラーゲンペプチドの成分が血中に移行し、線維芽細胞を増殖させるといった作用機序を説明すればよいと考える。
飯坂●患者によっては、コラーゲンペプチドの原料による食物アレルギーが問題となる可能性もある。食物アレルギーの有無は事前に確認したほうがよい。
フロア●スキンフレイルの概念でもコラーゲンペプチドは有用というお話があった。スキンテア進展抑制への寄与の観点でコラーゲンペプチドの有用性を伺いたい。
飯坂●回復期リハビリテーション病棟の患者を対象にコラーゲンペプチドを投与したところ、皮膚水分量や皮膚粘弾性が改善するという結果が得られている。ただし、この改善によって傷が予防できるかという点はまだ直接的には検証されていない。また、報告は1報にとどまっている。回復期リハビリテーション病棟以外の施設で効果があるのか検証する必要もある。また、若年者と高齢者では皮膚のターンオーバーの速度も異なり、コラーゲンペプチドの投与量や投与期間に違いが出てくる可能性がある。この点も検討が必要である。
フロア●コラーゲンペプチドはヒアルロン酸合成を促進させるというお話があった。コラーゲンペプチドの作用機序では、ターンオーバーという観点でヒアルロン酸合成の増加がよい影響をもたらしているのか。
大原●加齢でヒアルロン酸は減少する。ヒアルロン酸は毎日約3分の1がターンオーバーすることが知られており、そのうちの約50％が皮膚に存在している。したがって、コラーゲンペプチドの効果を考えるうえで、ヒアルロン酸合成の促進はポイントになると考えている。
フロア●コラーゲンペプチドによる褥瘡治癒効果は、摂取からどの程度の期間で得られるものなのか。
佐藤●マウスに創を作り、コラーゲンペプチドを投与した実験では、創を作った日と2日目、4日目に200nmolという微量のコラーゲンペプチドを投与した。これでも効果があった。コラーゲンペプチド投与数日後から効果が出てくると考えている。
岡田●ヒトを対象にした報告でも、コラーゲンペプチドを投与して2週間目から効果が得られている。
フロア●皮膚の粘弾性が上昇するというお話があったが、これは皮膚の物性が改善しているのか。
飯坂●皮膚の粘弾性の計測値はあくまで機能的な指標である。おそらく組織や細胞レベルの変化を反映したものではない。ヒアルロン酸や皮膚水分量の増加に伴って、機能的に粘弾性は改善するが、真皮のコラーゲン増加自体とは異なる現象と考えている。
大原●当社でもコラーゲンペプチド投与による遺伝子発現の変化を検討しているが、有意な差を認めなかった。今後、さらに研究を進める必要がある。
佐藤●皮膚の粘弾性上昇は、ダメージにより減少した分が回復することは考えられる。しかし、正常な皮膚においてコラーゲンが増えることはないと考えている。また、マウスに創を作り、コラーゲンペプチドを投与すると、肉芽は出現するものの、瘢痕化は抑えられた。結果として、早期に傷が回復する。筋膜の創傷治癒後に瘢痕化の原因となる肉芽中のコラーゲンが消えてしまう場合もある。この点でもコラーゲンペプチドを投与したほうがよいと考えている。
フロア●スキントラブルを抱えるがん患者が多い。周術期管理におけるコラーゲンペプチドの位置付け、悪性腫瘍に対するコラーゲンペプチドの功罪を伺いたい。
佐藤●コラーゲンペプチドによる線維芽細胞増殖により、がん関連線維芽細胞も増殖する可能性が懸念される。ただし、がん関連線維芽細胞は強く分化したタイプの線維芽細胞である。また、がん関連線維芽細胞にはがんを抑制するタイプの線維芽細胞もある。コラーゲンペプチドはがんを抑制するタイプのがん関連線維芽細胞を増殖させると考えている。1例だけではあるが、実際に膵臓がんモデル動物にコラーゲンペプチドを長期間投与した経験がある。膵臓がんではがん関連線維芽細胞が大きな役割を果たすといわれているが増悪せず、むしろ改善に向かっていた。この点は今後、検証する必要がある。
フロア●高齢化が進み、心不全が増えている。コラーゲンペプチドは心不全に対するリスクはあるのか。また、心臓の手術は侵襲が大きく、術後に食事摂取量が低下する患者が多い。このような食欲不振の患者にどのようにアプローチすればよいか教えていただきたい。
飯坂●コラーゲンペプチド投与で循環器系に対する有害事象は報告されていない。コラーゲンペプチド投与では、一般に下痢や嘔吐といった消化器系の有害事象が懸念されている。ただし、メタアナリシスは消化器系を含めて有害事象は増加していないと報告された。ただし、心不全など循環器系への影響はあまり報告されていない。おそらく問題はないと思われるが、水分量などの問題も考えられる。コラーゲンペプチドには飲料、ゼリーなど様々な製品がある。水分摂取量の状況に応じて製品を変えることも必要と考えている。
真壁●本シンポジウムでは創傷治癒、褥瘡治癒、スキンテアに対するコラーゲンペプチドの効果をテーマとした。これらの予防に対してもコラーゲンペプチドの有用であると考えられる。ただし、『褥瘡予防・管理ガイドライン第5版』では十分なエネルギーとともに、たんぱく質をはじめとした栄養素を摂取した上で、コラーゲンペプチドなど特定の栄養素の摂取が推奨されている。したがって、食事摂取量が減っている患者では、むしろ高エネルギーで、たんぱく質などを多く含む製品を薦める方がよい可能性もある。
岡田●確かに褥瘡患者には心不全が多い。このような患者が心不全増悪などで入院すると、褥瘡が改善する場合もある。褥瘡治癒にはリハビリテーションと栄養が重要と考えられる。現在は高血圧治療薬など心不全に対して用いられる薬剤が改善されてきた。薬剤と栄養を相互に考慮する必要がある。
真壁●コラーゲンペプチド含有飲料を肉芽組織の形成を促進する目的として使う場合、トータルの食事摂取量にかかわらず使っているのか。食事摂取量が減少している患者でもコラーゲンペプチド含有飲料を付加して、肉芽形成の促進が得られたのか。
北村●e必要なエネルギー量を摂ることが可能であれば、もちろん摂取してもらう。その上でコラーゲンペプチドを加えることが望ましい。ただし、必要なエネルギー量を摂取できない患者も多い。その場合にはより効率的な摂取という観点でコラーゲンペプチドを使っている場合もある。それでも、コラーゲンペプチド含有飲料を使うことによって肉芽形成が促進している印象はある。
真壁●コラーゲンペプチドが皮膚へもたらす効果についての報告は、ほとんどが若年女性をターゲットにしている。高齢者や褥瘡患者を対象にした報告は少ない。高齢者は若年者に比べ、ターンオーバーが遅くなる。コラーゲンペプチドで皮膚粘弾性が改善されたというお話があったが、高齢者でもこのような効果が得られると考えるか。
飯坂●メタアナリシスでは皮膚粘弾性がコラーゲンペプチド投与2週後から有意な改善を認めるとされている。おそらく若年者ではコラーゲンペプチド投与により皮膚粘弾性の改善が早いと解釈している。高齢者でも6週間または8週間のコラーゲンペプチド投与で皮膚粘弾性が改善するという報告もある。高齢者の場合は、4週間以上はコラーゲンペプチドの摂取を続ける必要があると考えている。
真壁●炎症にプロリルヒドロキシプロリン（Pro-Hyp）を添加すると治癒が促進するというお話があった。コラーゲンペプチドの摂取でも同様な効果が期待できると考える。炎症がある状態とない状態では、Pro-Hypの発現に違いはあるのか。
佐藤●肥満・高血糖モデルのレプチン受容体遺伝子欠損（db/db）マウスではコラーゲンペプチド投与によるPro-Hyp生成がみられない。したがって、急性炎症から慢性炎症に移行する。近年、急性炎症はPro-Hyp生成を促し、創傷治癒が促進される作用があり、必要であるという考え方になってきた。この観点では、炎症による創傷部位のリモデリングが、創傷治癒を促進するとも考えられる。
真壁●糖尿病性皮膚潰瘍・壊疽のような難治性の皮膚の創傷治療に対して、コラーゲンペプチド投与が効果をもたらす可能性があると考えてよいのか。
佐藤●検討はしていないが、そのように考えられる。
真壁●コラーゲンペプチドはヒアルロン酸に対する効果が大きいというお話があった。これは、直接的に角層水分量の増加に関与しているのか。シワに対する効果もヒアルロン酸の影響と考えられるのか。
大原●ヒアルロン酸が増えることによって弾性が改善される。弾性が改善される結果、角層水分量が増えると考えている。
真壁●層別解析をしたところ、30歳以上ではコラーゲンペプチド投与により、角層水分量が有意に増加したというお話があった。なぜ30歳以上としたのか。
大原●20歳代の角層水分量は30歳以上と比較すると、かなり高くなっていた。コラーゲンペプチド投与による生理活性は高齢者のみで検討する方が分かりやすいと考えられる。皮膚のターンオーバーとのバランスも考えて30歳以上で検討することにした。
真壁●ターンオーバーが遅い場合ほどコラーゲンペプチドの効果が得られやすいと考えてよいのか。
大原●その点はまだ検討していない。
フロア●コラーゲンペプチドは下痢改善の効果はあるのか。
北村●コラーゲンペプチドを投与している時に下痢であった患者の経験はなく、改善したかどうかは分からない。
飯坂●コラーゲンペプチド自体の下痢への影響はあまり聞いたことはない。臨床的には製品の他の成分の影響や浸透圧による問題の可能性がある。
佐藤●コラーゲンペプチドを構成するアミノ酸はほとんどがグルタミンやアラニンといった非必須アミノ酸である。食事を摂取できない場合にコラーゲンペプチド含有飲料を飲むと、効率的に10gの非必須アミノ酸を摂取できる。非必須アミノ酸は腸の細胞のエネルギー源として重要であるため、栄養バランスが改善すると考えられる。たんぱく質を10g摂ることは難しいが、コラーゲンペプチド含有飲料は味が薄いため、比較的飲みやすい。このような効果も期待できる。
真壁●コラーゲンペプチドを摂ると腸管の疲弊を予防できる可能性がある。あるいは、腸管上皮細胞面積を増やす効果も期待できる。本シンポジウムでは、この点について有意義なディスカッションができた。コラーゲンペプチド投与による褥瘡治癒効果についての研究はさらに進化すると思われる。今後、本学会でもこのような企画を考えていきたい。本シンポジウムにご参加の皆様も、褥瘡も含めた創傷をコラーゲンペプチドなどの栄養投与で治療するあるいは予防する観点で研究を進めていただき、発表していただきたい。
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